Rimegepant ass deen eenzege CGRP-Rezeptor-Antagonist op der Welt, deen eng patentéiert oral zerfällend Tablettentechnologie benotzt an ass dat éischt Medikament op der Welt, dat souwuel fir d'Behandlung wéi och fir d'Preventioun vun akuten Migräneanfäll benotzt ka ginn.
De 27. Februar 2020 huet d'US Food and Drug Administration (FDA) de Marketing vu Remdesivir Panicolsulfat-Tabletten ënner dem Markennumm Nurtec® ODT guttgeheescht.
Bis elo sinn déi wichtegst synthetesch Weeër zum pharmazeuteschen aktiven Zutat Remepirid zwou Weeër, déi vum Originalhersteller Bristol-Myers Squibb opgedeckt goufen, andeems (6S,9R)-6-(2,3-Difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-Cycloheptatrienpyridin-5-on (Verbindung 1) als Ausgangsmaterial.
Method 1: Remegapan gëtt iwwer eng sechsstufeg Reaktioun hiergestallt, déi ënner anerem folgendes enthält: Reduktioun vun der Ketongrupp mat Natriumborhydrid, Chloréierung vun der Hydroxylgrupp mat Triphenylphosphin an N-Chlorsuccinimid, Substitutioun vum Chloratom mat Natriumazid, Desiliziumiséierung mat Tetrabutylammoniumfluorid, Kopplung a Reduktioun vun der Azidgrupp mat Trimethylphosphin. De Methode gëtt hei ënnendrënner gewisen (Fig. 3):
Method 2: Mat der Verbindung 1 als Ausgangsmaterial gëtt Remepam an dräi Schrëtt synthetiséiert (Ee-Schrëtt-Reaktioun vun Tetraisopropoxytitan, Aluminiumoxid a Palladium op Kuelestoff fir den Haapttëschenprodukt 2a ze produzéieren, Entschlossenheet fir den Haapttëschenprodukt 2b ze produzéieren, a Kopplung). De Methode gëtt hei ënnendrënner gewisen (Figur 4):
Wéi aus der Strukturformel ze gesinn ass, huet den aktiven Zutat vum pharmazeuteschen Zutat Remegapan Molekül dräi chiral Zentren. D'Schafe vun engem chiralen Amin op der 5-Positioun vum Cycloheptan stellt eng bedeitend Erausfuerderung fir d'Produktioun vum aktiven pharmazeuteschen Zutat duer. Weider Fuerschung wäert sech op d'Verbesserung vum Syntheseprozess fir déi wichteg Zwëschenprodukter 2a/2b konzentréieren.
De Patent CN114957247A beschreift eng Method fir d'Virbereedung vun de Schlësseltëschenprodukter 2a/2b: Mat der Verbindung 3a als Ausgangsmaterial geschitt eng stereoselektiv Ringöffnungsreaktioun mat engem Lewis-Reagens fir d'Verbindung 3b ze bilden, déi dann enger Suzuki-Reaktioun, Silaniséierungsschutz, Substitutioun an Entschlossung ënnergeet fir den Schlësseltëschenprodukt 2b an enger Gesamtergebnis vun ongeféier 54% ze kréien. D'Method gëtt hei ënnendrënner gewisen (Figur 5):
D'Patent CN116768938A beschreift eng Method fir d'Virbereedung vum Schlësseltëschenprodukt 2a: Mat der Carbonylverbindung (4a) als Ausgangsmaterial gëtt den Tëschenprodukt 1 duerch Reduktioun, TIPS-Schutz a Reaktioun mat 2,3-Difluorbromobenzol preparéiert. Den Tëschenprodukt 1 mécht eng asymmetresch Reduktioun-Aminéierungsreaktioun ënner der Aktioun vun engem FeⅡ/EDTA-Komplexéierungskatalysator ënner a mécht dann eng Ammonolyse mat 20% wässeregem Ammoniak ënner, fir den Schlësseltëschenprodukt 2a ze kréien (Figur 6a).
An enger anerer Literatur (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) gëtt eng Method fir d'Virbereedung vum Schlësseltëschenprodukt 2b beschriwwen: Mat der Verbindung 2 als Rohmaterial gëtt den Schlësseltëschenprodukt 2b iwwer AlⅢ/EDTA-Katalyse gewonnen. D'Method ass wéi follegt (Fig. 6b):
D'Patenter CN116640811A/CN116083385A beschreiwen eng Method fir d'Virbereedung vun de Schlësseltëschenprodukter 2a/2b: Mat der Verbindung 1/2 als Ausgangsmaterial ginn déi chiral Schlësseltëschenprodukter 2a/2b direkt iwwer eng Een-Schrëtt-Transaminase-Reaktioun generéiert. Dëse Prozess huet net nëmmen e kuerze synthetesche Schrëtt, mä verbessert och d'chiral Selektivitéit an den Ausbezug vun de Schlësseltëschenprodukter 2a/2b däitlech. Ausserdeem ass d'Virbereedungsmethod duerch mëll Reaktiounsbedingungen a sécher Noveraarbechtungsoperatiounen charakteriséiert, déi den Ufuerderunge vun der industrieller Produktioun entsprécht (Fig. 7).
Déi chiral Alkoholverbindung 4b ass e Virleefer vun de wichtege chiralen Amin-Tëscheprodukter 2a/2b. Aktuell falen ëffentlech verfügbar synthetesch Weeër an zwou Kategorien: chemesch a chemoenzymatesch.
An der Literatur (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) huet d'Firma, déi déi ursprénglech Studie duerchgefouert huet, e Wee fir 4b iwwer asymmetresch Reduktioun ze synthetiséieren beschriwwen: Mat Dimethyl-2,3-Pyridinedicarboxylat (5a) als Ausgangsmaterial gouf den Zwëschenprodukt 4a iwwer Dieckmann-Zykliséierungs- an Decarboxyléierungsreaktioun kritt, an duerno gouf déi chiral Alkoholverbindung iwwer asymmetresch Reduktioun mat engem Metallkatalysator Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ mat enger Konversioun vun 100% an ee≥99,9% synthetiséiert (Fig. 8).
Ufanks huet d'Fuerschungsfirma am Patent CN102066358B erwähnt, datt d'Diketonverbindung (4a) duerch eng enzymatesch Method op 4b reduzéiert gouf, awer keng spezifesch Informatiounen iwwer d'Reaktioun bekannt gemaach; spéider gouf an der Literatur bericht (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941), datt d'Diketonverbindung ënner der Katalyse vun der Ketonreduktase ES-KRED-119 mat enger Reaktiounsausbezuelung vun 81% an engem ee-Wäert vun 99,2% op 4b reduzéiert gouf (Figur 9).
D'Ketonreduktase ES-KRED-119, déi an der uewe genannter enzymatescher Method benotzt gëtt, gouf vun der Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. kaaft. Shangke Biopharmaceutical huet den Enzym am Patent CN202410502187.9 modifizéiert, an d'Substratkonzentratioun kann 100 g/L erreechen.
Enzymatesch asymmetresch Reduktioun entsprécht besser den industriellen Ufuerderungen fir d'Synthese vu chiralen Alkoholverbindungen (4b). Spéider Studien hunn sech op d'Verbesserung vu Katalysatoren oder d'Screening an d'Optimiséierung vu Ketonreduktasen konzentréiert, wat hei net am Detail diskutéiert gëtt.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Method fir d'Produktioun vum CGRP-Rezeptor-Antagonist Cycloheptapyridin: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Synthetesch Methoden fir Rimegepant a seng Zwëschenprodukter: China, 114957247A[P]. 30.08.2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Method fir d'Virbereedung vun engem Eisenkatalysator an Zwëschenprodukt vu Rimexam: China, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Virstudie iwwer d'Synthesetechnologie vun der fluoréierter chiraler Eenheet vum CGRP-Rezeptor-Antagonist Remegapan iwwer d'asymmetresch katalytesch Aminéierungsmethod [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Methode fir rimexam Zwëschenzäit virzebereeden: China, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Héicheffizient Synthese vu wichtege Polymer-Zwëschenprodukter mat Hëllef vun enger modifizéierter Transaminase [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Effizient a skalierbar enantioselektiv Synthese vu CGRP-Antagonisten [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Haftungsausschluss: Dësen Artikel ass vun Yaozhi.com reproduzéiert. D'Biller an den Text sinn urheberrechtlech geschützt vun hiren originelle Autoren. Dës Reproduktioun ass nëmme fir Informatiounszwecker a reflektéiert net d'Meenunge vun dëser Plattform. Wann Dir Froen zum Inhalt, Urheberrecht oder aner Themen hutt, da loosst w.e.g. eng Noriicht op dëser Plattform, a mir wäerten se sou séier wéi méiglech beäntweren.
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. All Rechter reservéiert. Registréierungsnummer vum Ministère fir Industrie an Informatiounstechnologie: ICP10200070-3
Lizenznummer fir d'Bereitstellung vu Wäert-bäigefügte Telekommunikatiounsdéngschter iwwer den Internet: YuB2-20120028. Qualifikatiounszertifikat fir d'Bereitstellung vun Informatiounen iwwer Medikamenter iwwer den Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi Websäiten: Yaozhi.com | Yaozhi Neiegkeeten | Yaozhi Lecture Hall | Yaozhi Media | Yaozhi Daten | Company Qualifikatiounen | Kontaktéiert eis
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. All Rechter reservéiert. Registréierungsnummer vum Ministère fir Industrie an Informatiounstechnologie: ICP10200070-3
Zäitpunkt vun der Verëffentlechung: 23. Januar 2026